Développement de méthodes d'apprentissage statistique pour l'identification de biomarqueurs pronostiques et prédictifs à l'aide de données "-omiques" de grande dimension dans le domaine de la médecine de précision

With the genomic revolution and the new era of precision medicine, the identification of biomarkers that are informative (i.e. active) for a response (endpoint) is becoming increasingly important in clinical research. These biomarkers are beneficial to better understand the progression of a disease (prognostic biomarkers) and to better identify patients more likely to benefit from a given treatment (predictive biomarkers). Biomarker data (e.g. genomics, transcriptomics, and proteomics) usually have a high-dimensional nature, with the number of measured biomarkers (variables) much larger than the sample size. However, only a fraction of biomarkers is truly active, therefore raising the need for variable selection. Among various statistical learning approaches, regularized methods such as Lasso have become very popular for high-dimensional variable selection due to their statistical and numerical performance. However, their selection consistency is not guaranteed when the biomarkers are highly correlated. Throughout my PhD, several novel regularized approaches were developed to perform variable selection in this challenging context. More precisely, four methods were proposed in different statistical models (linear regression model, ANCOVA-type model, and logistic regression model). The main idea is to remove the correlations by whitening the design matrix. For one of the methods, results of the sign consistency were established under mild conditions. The proposed approaches were evaluated through simulation studies and applications on publicly available datasets. The results suggest that our approaches are more performant than compared methods for selecting prognostic and predictive biomarkers in high-dimensional (correlated) settings. Three of our methods are implemented in the R packages: WLasso, PPLasso, and WLogit, available from the CRAN (Comprehensive R Archive Network).Avec la révolution génomique et l'arrivée de la médecine de précision, l'identification de biomarqueurs qui sont explicatifs (biomarqueurs actifs) d'une réponse clinique devient de plus en plus importante dans la recherche clinique. Ces biomarqueurs sont utiles pour mieux comprendre la progression d'une maladie (biomarqueurs pronostiques) et pour mieux identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier d'un traitement donné (biomarqueurs prédictifs). Les données relatives aux biomarqueurs (génomique, transcriptomique et protéomique, par exemple) sont en général de grande dimension, le nombre de biomarqueurs mesurés (variables) étant beaucoup plus important que la taille de l'échantillon. Cependant, seule une fraction des biomarqueurs est réellement active, d'où la nécessité de sélectionner les variables. Parmi les divers algorithmes d'apprentissage statistique, les approches régularisées telles que le Lasso sont très utilisées pour faire de la sélection de variables dans des contextes de grande dimension en raison de leurs performances statistiques et numériques. Cependant, la consistance de leur sélection n'est pas garantie lorsque les biomarqueurs sont fortement corrélés. Au cours de ma thèse, plusieurs nouvelles approches ont été développées pour effectuer la sélection de variables dans ce contexte difficile. Plus précisément, quatre méthodes sont mises en place dans différents modèles statistiques (modèle de régression linéaire, modèle de type ANCOVA et modèle de régression logistique). L'idée principale est de supprimer les corrélations en blanchissant la matrice de design. Pour l'une d'entre elles, des résultats de la consistance en signe ont été obtenus sous des hypothèses peu restrictives. Les approches proposées ont été évaluées par des études de simulation et appliquées à des données publiques. Les résultats montrent que les performances statistiques de nos méthodes sont meilleures que celles de l'état de l'art. Nos méthodes sont implémentées dans les packages R suivants : WLasso, PPLasso, et WLogit